Сюжет заключается в хитросплетении судеб Нико Беллика, Джонни Клебитца и Луиса Лопеса, жизнь которых «в руках» у Либерти-Сити – города, являющегося раем для толстосумов и адом для всех остальных, знающих о безденежье не понаслышке. Цель Нико – отыскать свое место в этом городе, жизнь байкера Джонни состоит из разбоев уличных бандитов, а Луис мечется между друзьями и семьей, пытаясь не потерять доверие ни одного из них. Жизни этих героев довольно разные, но, в конце концов, их пути пересекутся, обернувшись катастрофическими последствиями. Чего, собственно, можно еще ожидать от Либерти-Сити – города, название которого уместней перевести не как «свобода», а как «насилие»?